一、人类疾病动物模型的意义和优越性

（一）人类疾病动物模型的意义

生物医学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说二者的试验基础。人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，要深入探讨其发病机理和治疗效果不能也不应该在病人身上进行。应该通过对动物各种疾病和生命现象的研究，进而推用到人类，探索人类生命的奥秘，以控制人类的疾病和衰老，延长人类的寿命。人类疾病的动物模型（Animal Model of Human Diseases）是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验和材料。使用动物模型是现代生物医学研究中的一个极为重要的实验方法和手段，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展规律，从而制定防治措施。人类疾病动物模型的研究，是生物比较医学的应用科学，研究人员可利用各种动物的生物特征和疾病特点与人类疾病进行比较研究。长期以来人们发现，选用人作为实验对象来推动医学的发展是困难的，临床所积累的经验不仅在时间和空间上存在着局限性，许多实验在道义上和方法学上还受到种种限制。而动物模型的吸引力就在于它克服了这些不足点，其在生物医学研究中所起到的独特作用，正受到越来越多的科技工作者的重视。

（二）人类疾病动物模型优越性

1．避免了在人身上进行实验所造成的危害 临床上对外伤、中毒、肿瘤病因等的研究是有一定困难，甚至是不可能的，如急性和慢性呼吸系统疾病研究时很难重复环境污染的作用。辐射对机体的作用也不可能在人身上重复实验。而动物可以作为人类的替代者，在人为设计的实验条件下反复观察和研究。因此，应用动物模型，除了能克服在人类研究中经常会遇到的伦理和社会限制外，还允许采用某些不能应用于人类的方法途径，甚至为了研究需要可以损伤动物组织或处死动物。

2．临床上平时不易见到的疾病可用动物随时复制出来 临床上平时很难收集到放射病、毒气中毒、烈性传染病等病人，在实验室可以根据研究目的要求随时采用实验性诱发的方法在动物身上复制出来。

3．可以克服人类某些疾病潜伏期长、病程长和发病率低的缺点 一般遗传性、代谢性和内分泌等疾病在临床上发病率很低，如急性白血病的发病率较低，研究人员可以有意识地提高其在动物种群中的发生频率，从而推进研究。同样的途径已成功地应用于其他疾病的研究，如血友病、周期性中性白细胞减少症和自身免疫介导性疾病等。

某些疾病潜伏期很长，很难进行研究，如肿瘤、慢性气管炎、肺心病、高血压等疾病，这些疾病发生发展很缓慢，有的可能要几年、十几年，甚至几十年。有些致病因素需要隔代或者几代才能显示出来，人类的寿命期相对来说是很长的，一个科学家很难进行三代以上的观察，而许多动物由于生命的周期很短，在实验室观察几十代是容易的，如果使用微生物甚至可以观察几百代。

4．可以严格控制实验条件，增强实验材料的可比性 一般说来，临床上很多疾病是十分复杂的，各种因素均起作用，患有心脏病的病人，可能同时又患有肺脏疾病或肾脏疾病等其他疾病，即使疾病完全相同的病人，因病人的年龄、性别、体质、遗传等各不相同，对疾病的发生发展均有影响。采用动物来复制疾病模型，可以选择相同品种、品系、性别、体重、活动性、健康状态，甚至遗传和微生物等方面严加控制的各种等级的标准实验动物，温度、湿度、光照、噪音、饲料等实验条件也可严格控制。用单一的病因作用复制成各种疾病。无论营养学、肿瘤学和环境卫生学等方面，同一时期内很难在人身上取得一定数量的定性疾病材料。动物模型不仅在群体的数量上容易得到满足，而且可以通过投服一定剂量的药物或移植一定数量的瘤细胞等方式，限定可变性，取得条件一致的模型材料。

5．可以简化实验操作和样品收集 动物模型作为人类疾病的“缩影”，便于研究者按实验目的需要随时采取各种样品，甚至及时处死动物收集样本，这在临床是难以办到的。实验动物向小型化的发展趋势更有利于实验者的日常管理和实验操作。

6．有助于全面地认识疾病的本质 临床研究难免带有一定的局限性。已知很多疾病除人以外也能引起多种动物感染，其表现可能各有特点。通过对人兽共患病的比较研究，可以充分认识同一病原体（或病因）对不同机体带来的各种损害。因此从某种意义上说，可以使研究工作升华到立体的水平来揭示某种疾病的本质，从而更有利于解释在人体上所发生的一切病理变化。动物疾病模型的另一个富有成效的用途，在于能够细致观察环境或遗传因素对疾病发生发展的影响，这在临床上是办不到的，对于全面地认识疾病本质有重要意义。

因此利用动物疾病模型来研究人类疾病，可以克服平时一些不易见到，而且不可能在病人身上进行实验的各种人类疾病的研究。同时还可克服人类疾病发生发展缓慢，潜伏期长，发病原因多样，经常伴有各种其他疾病等因素的干扰，可以用较单一的致病因子，在短时间内复制出典型的动物疾病模型，对于研究人类各种疾病的发生、发展规律和防治疾病疗效的机理等是极为重要的手段和工具。

二、动物模型的分类

（一）按产生原因分类

1．自发性动物模型（spontaneous animal model） 是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的疾病，或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。其中包括突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤疾病模型。突变系的遗传疾病很多，可分为代谢性疾病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病。如无胸腺裸鼠、肌肉萎缩症小鼠、肥胖症小鼠、癫痫大鼠、高血压大鼠、无脾小鼠和青光眼兔等。它们为生物医学研究提供了许多有价值的动物模型。近交系的肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同，其肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。很多自发性动物模型在研究人类疾病时具有重要的价值，如自发性高血压大鼠，中国地鼠的自发性真性糖尿病，小鼠的各种自发性肿瘤，山羊的家族性甲状腺肿等。利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然条件下发生的疾病，其应用价值就很高，但是这类模型来源较困难，不可能大量应用。由于诱发模型和自然产生的疾病模型是有一定差异的，如诱发的肿瘤和自发的肿瘤对药物的敏感性是不相同的，加之有些人类的疾病至今尚不能用人工的方法在动物身上诱发出来，因此，近年来十分重视对自发的动物疾病模型的开发，有的学者甚至对犬、猫的疾病进行大规模的调查，以发现自发性疾病的病例，然后通过遗传育种，将这种自发性疾病模型保持下来，并培育成具有特定遗传性状的突变系，以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就是通过这样的方法建立的。在这方面小鼠和大鼠的各种自发性疾病模型开发和应用得最多。这类模型在遗传病、代谢病、免疫缺陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正日益增多。

2．诱发性或实验性动物模型（experimental animal model） 实验性动物模型是指研究者使用物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变，即人为地诱发动物产生类似人类疾病模型。例如，结扎家兔冠状动脉复制心肌梗塞模型；用化学致癌剂亚硝胺类诱发癌；γ－射线照射诱发粒细胞白血病等。即使人类同一疾病也可用多种方式，多种动物诱发类似的动物模型。如采用手术摘除犬、大鼠等胰腺；化学物质链脲佐菌素损伤地鼠胰岛细胞；接种脑炎心肌炎病毒于小鼠等复制糖尿病动物模型。

诱发性动物模型（experimentally induced animal models）主要用于药理学、毒理学、免疫学、肿瘤和传染病等的研究，其优点：制作方法简便，实验条件比较简单，其他因素容易控制，在短时间内可以复制大量的动物模型。但诱发的动物模型与自然产生的疾病模型在某些方面有所不同。诱发性肿瘤与自然产生的肿瘤模型在某些方面有所不同。如诱发肿瘤与自发肿瘤对药物敏感性有差异，而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来，有它一定的局限性。

（二）按系统范围分类

1．生物医学动物模型

（1）生物医学动物模型（biomedical animal model） 是指按动物生物学特征（biologicalcharacter）来提供人类疾病相似表现的疾病模型。兔甲状旁腺分布比较分散，位置不固定，有的附着在主动脉弓附近，摘除甲状腺不影响甲状腺功能，是摘除甲状腺实验较理想的动物模型；沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中风的理想模型；鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来被用作镰刀形红细胞贫血的研究。这类动物模型与人类疾病存在一定差异，研究者应加以分析比较，从中获得有关材料。

（2）抗疾病型动物模型（negative animal model） 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生因此可借以探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳类动物均感染血吸虫病，而洞庭湖流域的东方地鼠却不能复制血吸虫病，因而可用于血吸虫感染和抗病的研究。

2．疾病的基本病理过程动物模型疾病基本病理过程动物模型（animal modelforfundementlypathologic processes of diseases）：是指致病因素在一定条件下作用于动物后，所出现的共同性的功能、代谢和形态结构某些改变的动物模型。这种动物模型的致病因素不是某种疾病所特有的，而是各种疾病都可能共同发生的某些变化。诸如发热、炎症、休克、电解质率乱等疾病的基本病理过程。比如发热：是各种病原微生物、细菌、病毒、寄生虫感染所致；又如给动物注射内毒素或异性蛋白、某些化学物质等则可使动物体温调节中枢功能障碍而引起发热。切断动物颈部双侧迷走神经，可复制典型的肺动脉高压动物模型。这类动物模型是研究疾病机理和药物筛选理想的方法。

3．各系统疾病动物模型 各系统疾病动物模型（animal model for different systemdiseases）是指与人类各系统疾病相应的人类疾病动物模型，如神经、心血管、呼吸、消化、造血、生殖、内分泌、泌尿、骨骼等系统疾病相应的动物模型，还包括按临床设科分类，如：传染病、妇科病、儿科病、皮肤科病、五官科病、外科病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤疾病和职业病等动物模型。

（三）按模型种类分类

疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株和数学模型。整体动物模型是常用的疾病模型，也是研究人类疾病常用的手段。

（四）按中医药体系分类

祖国传统医学源远流长数千年，有许多学者应用动物做实验。自1966 年有人复制小鼠阳虚动物模型至今已有30 多年，在这期间中医药动物模型迅猛发展，已形成独特的较完整的体系，以其独特的理论体系“辨证论治”；独特的评价标准，证、病、症；独特的处理措施，中药、针灸、养生；独特的观察指标，舌、脉、汗、神、色；独特的认识特色，审证求因，形成中医药动物模型体系，挤进了人类疾病动物模型的大家族，成为一支不可缺少的生力军。根据中医证分类，动物模型可分为阴虚、阳虚动物模型、气虚动物模型、血虚动物模型、脾虚和肾虚动物模型、厥脱证动物模型等。按中药理论分类，人类疾病动物模型包括解表药动物模型，清热药、泻下药、祛风湿药、利水渗湿、温里药、止血药、止咳药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、补益药、理气药、活血化瘀药等动物模型。中医药动物模型，不论从“证”或从“药”分类，每个证的动物模型不止一种动物、一种方法，但由于中医药的特殊理论体系、评价标准和观察指标，十分准确的动物模型并不多，许多动物模型尚有待进一步完善和改进。

三、设计动物模型的注意事项

（一）注意致模因素的选择

致模因素的选择是复制动物模型的关键步骤。应明确研究目的，清楚相应人类疾病的发生、临床症状和发病机理，熟悉致病因素对动物所产生的临床症状和发病情况，致病因素的剂量。动物的遗传背景、性别、年龄等对模型的复制都有一定的影响，选择适当的致病因素和尽量避免选择与人类相似性小的实验动物做动物模型，以增加所复制动物模型与人类疾病的相似性，例如以草食性动物兔复制动脉硬化模型需要胆固醇剂量远比人类高得多，而且病变部位并不出现在主动脉弓，病理表现为纤维组织和平滑肌增生为主，这些现象与人的情况就有一定差距，这就要求研究人员要全面了解致病因素与动物及方法全部信息，掌握致病因素的剂量，分析能否达到预期结果。

（二）注意动物因素的选择

复制动物模型应注意选用标准化和有实用价值的动物。复制动物模型时应遵循适于大多数研究者使用，容易复制、便于操作和采集各种标本。动物来源应注意选用标准化实验动物，家畜和野生动物作为模型资源的补充。标准化实验动物用作模型资源的优点：①生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景和微生物控制标准，具有较强的敏感性、较好的重复性和反应均一的特点。②有严格的饲养规程。③易获取大样本实验和观察。缺点是人工控制下培育的动物与自然生长繁育的动物有所不同，而且标准化环境的维持需消耗大量的资金。家畜生活环境与人类相似，有的已经驯化，饲养成本比实验动物低，但标准化程度低，应慎重。野生动物可用作模型资源补充，适用于疾病自然发生率和死亡率。但在实验条件下维持较困难，且对人、家畜构成直接或间接的威胁，同时缺乏模型的基本完整信息。

（三）注意近交系的应用

近交系的选择应注意遗传背景清楚，反应均一、个体差异小，广泛地应用于动物模型复制，但在设计中必须慎重考虑以下因素：

1．近交系的繁殖方法与自然状态不同。例如自发性糖尿病（automatic diabetes）BBWistarRat 具人糖尿病临床特征但实践中常并发有周围神经系统严重病。睾丸萎缩、甲状腺炎、恶性淋巴瘤等，因此要有目的地选择，不可盲目地采用近交系。

2．近交系形成的亚系不能视为同一品系。要充分了解新品系的特征及有关资料。3．即使已形成模型的品系，由于育种和环境改变，仍有可能发生基因突变和遗传漂变。即存在变种甚至断种的危险。

4．常用两种近交系的系统杂交一代（F1）作为模型。其个体之间均一性好，实验的耐受性强，弥补了近交系的不足。除近交系、系统杂交一代外，封闭群动物（远交系）虽然个体间的重复性和一致性没有近交系、F1 动物好，但群体遗传特性及反应性保持相对稳定，其生活力强，繁殖率高、抗病力强，可以大量生产，在某些实验时可选用。

（四）注意环境因素的影响

复制模型的成败与环境因素密切相关，居住、饲料改变、光线、噪声、氨气浓度、温度、湿度、屏障系统故障等。任何一项被忽视都可能带来严重影响。除此以外，复制操作如固定、麻醉、手术、药物和并发症等处置不当，同样会产生不良后果，因此在复制模型时应充分考虑环境因素和操作技术。